Epigenetske terapije bi lahko ponudile novo upanje za zdravljenje kroničnega hepatitisa B – to je dolgotrajna okužba jeter, ki jo povzroča virus hepatitisa B (HBV) in prizadene več kot 250 milijonov ljudi po svetu. Trenutno razpoložljiva zdravila pogosto ne morejo povsem odstraniti virusa iz telesa.
Terapije z urejanjem genov, ki naredijo reze v verigah DNK, so že preučevali kot alternativo, vendar lahko pri hepatitisu B povečajo tveganje za raka. Raziskovalci so se zato raje obrnili k epigenetskemu urejanju, ki spreminja označevalce, vezane na DNK, da bi spremenili način vklapljanja in izklapljanja genov.
Raziskovalci iz bostonskega podjetja nChroma Bio in milanskih ustanov so nedavno namestili kemične označevalce na genom HBV, da bi ustavili njegovo genetsko aktivnost in preprečili nastajanje virusnih delcev. Pri poskusih na človeških jetrnih celicah in miših so dosegli obetavne rezultate, terapija pa je pri testiranju na opicah povzročila le minimalne in prehodne stranske učinke. Rezultate študije so v reviji Nature Biomedical Engineering objavili.
Zanimivo je, da so presenetljivo dober učinek dosegli že z eno samo injekcijo. Predklinični rezultati so potrdili klinični potencial pristopa, pravi soavtor študije Angelo Lombardo, molekularni biolog z milanskega Inštituta San Raffaele Telethon za genska zdravljenja. Podjetje nChroma Bio je že prej začelo klinično preskušanje za testiranje zdravljenja v Hongkongu in na Novi Zelandiji. Prvi udeleženec je terapijo prejel januarja v obliki intravenske infuzije. Preskušanje na ljudeh je velik korak in rezultat dela mnogih let, dodaja Lombardo, ki je tudi soustanovitelj podjetja nChroma Bio.
Okužbe s HBV lahko postanejo vseživljenjski izziv, saj ima virus načine, kako ostati v telesu in imunski sistem prepričati, naj se ne bori proti njemu. Eden od njih je ustvarjanje prosto gibljivih minikromosomov, ki se lahko zelo dolgo skrivajo v jetrnih celicah. Te verige virusne DNK so genomski arhiv virusa, ki mu pomagajo pri razmnoževanju, ko bolniki nehajo jemati zdravila proti HBV, kar vodi v hudo ponovitev bolezni, pojasnjuje Fabien Zoulim, virolog in klinični hepatolog z Univerze v Lyonu.
Manj kot 10 % tistih, ki se vsaj 10 let zdravijo proti HBV, lahko dejansko opusti dnevno jemanje zdravil, dodaja strokovnjak. HBV lahko dele svojega genoma tudi vtke v DNK gostitelja in povzroči nastajanje beljakovin, ki spremenijo imunski odziv proti virusu. Vgradnja virusne DNK povzroča molekularne spremembe v jetrnih celicah, ki lahko vodijo v raka, pravi Zoulim.
Terapija podjetja nChroma, imenovana CRMA-1001, vsebuje različico encima CRISPR Cas9, ki ji manjka običajna encimska funkcija rezanja. Poleg tega vsebuje verige RNK, ki encim vodijo do specifične tarče v genomu HBV. Terapija, zapakirana v lipidne nanodelce, opravlja dvojno nalogo: z metilnimi skupinami utiša tako prosto krožeče kot v genom vgrajene delce DNK virusa HBV.
Pri mišjem modelu HBV, v katerem so živali nosile obe vrsti DNK virusa HBV, je enkratna injekcija CRMA-1001 zmanjšala raven virusne DNK in tudi raven beljakovin HBV, ki kažejo virusno aktivnost. Od 60 živali, ki so prejele eno ali tri injekcije, teh ravni po 6 mesecih pri 25 živalih ni bilo več mogoče zaznati.
Raziskovalci so na navadnih makakih preizkusili tudi mesečno trikratno infuzijo postopoma povečevanih odmerkov CRMA-1001 in ugotovili, da se je raven jetrnih encimov v krvi po prejemu najvišjega odmerka zvišala, nato pa se je v 4 tednih vrnila na normalno. Raziskovalna skupina ni opazila nobenih škodljivih stranskih učinkov.
Podjetje nChroma, ki namerava poskus razširiti tudi na Združeno kraljestvo in Francijo, ni edino, ki razvija epigenetske terapije za zdravljenje kroničnega hepatitisa B. Maja je washingtonsko podjetje Tune Therapeutics objavilo predhodne rezultate svojega tekočega zgodnjega kliničnega preskušanja, v katerem so testirali različne odmerke njihovega epigenetskega zaviralca. Po poročanju podjetja je zaviranje trajalo do 17 mesecev.
Pri obeh kliničnih preskušanjih je treba še dokazati, ali lahko terapije popolnoma izkoreninijo virusno okužbo in dosežejo funkcionalno ozdravitev, poudarjajo strokovnjaki. Kljub temu je verjetno, da terapije ne bodo pomenile popolnega ozdravljenja, lahko pa so pomemben element resnično učinkovitega kompleksnega zdravljenja. Kajti tudi če dosežejo 99,9 % celic, lahko preostala količina z novim virusom okuži preostale dele jeter.
Klinična preskušanja morajo ugotoviti tudi, ali imajo nova zdravljenja stranske učinke. Poleg tega morajo potrditi, ali obstaja tveganje za epigenetsko spremembo zunaj tarče. Za to pa bo treba te bolnike spremljati več let.
