Raziskovalci so v človeške možgane prvič vnesli receptorje, ki omogočajo uravnavanje aktivnosti živčnih celic z zdravilom. Pionirsko gensko terapijo so zasnovali za pomoč trem bolnikom z epilepsijo, odporno proti zdravilom, tako da bi zmanjšali aktivnost predelov hipokampusa, ki sprožajo napade. Terapija ni povzročila pomembnih neželenih učinkov in je, kot kaže, zmanjšala pogostost napadov, je pred kratkim v reviji The New England Journal of Medicine poročala kitajska raziskovalna skupina, ki je izvedla klinično preskušanje.
Še pred desetimi leti se je zamisel, da bi to tehniko, imenovano kemogenetika, uporabljali pri ljudeh, zdela kot znanstvena fantastika, pravi Keri Martinowich, nevroznanstvenica z inštituta Lieber Institute for Brain Development, ki pri raziskavi ni sodelovala. Čeprav je treba dolgoročno varnost takšnih terapij še oceniti, ima tehnika po njenem mnenju ogromen potencial.
Kemogenetiko že nekaj časa pogosto uporabljajo nevroznanstveniki, ki na živalskih modelih preučujejo možganska vezja. V ciljno populacijo nevronov vnesejo posebej za ta namen zasnovane receptorje. To storijo bodisi tako, da z virusom vnesejo gene za te beljakovine, bodisi z gensko spremembo živali, da ta izraža želeni gen. Nekateri od teh receptorjev aktivnost živčnih celic vklopijo, drugi pa jo izklopijo. Vendar delujejo le ob prisotnosti določenega zdravila.
Raziskovalci o uporabi kemogenetike za zdravljenje ljudi razmišljajo že vse od njenega nastanka pred 20 leti, pravi Bryan Roth, farmakolog z Univerze Severne Karoline v Chapel Hillu, ki je razvil to tehnologijo. Zanimanje so pokazala številna podjetja, vendar doslej nihče ni bil pripravljen tvegati. Metoda se je izkazala za obetavno pri obvladovanju napadov pri miših in opicah, a strokovnjaki so ostajali zelo skeptični glede tega, ali je mogoče te rezultate varno prenesti na ljudi, pravi Minmin Luo, nevrobiolog s Kitajskega inštituta za raziskovanje možganov. Luo je vodil preskušanje, njegovo podjetje GenAns Biotechnology pa je razvilo preizkušena kemogenetska orodja.
Luo in njegova skupina sta v sodelovanju z nevrokirurgom Guoguangom Zhaom iz bolnišnice Xuanwu zdravila tri bolnike z epilepsijo, pri katerih je napade sprožala čezmerna aktivnost hipokampusa, običajna zdravila pa niso pomagala. Pri takšnih bolnikih bi bil naslednji korak običajno operacija za odstranitev prizadetih možganskih predelov, kar je zelo velik poseg. Zdravniki so jim namesto tega vbrizgali več milijonov kopij adenoasociiranega virusa (AAV), prirejenega tako, da v hipokampus vnese gen za receptor, občutljiv za zdravilo. Iglo so pri tem usmerjali s sprotnim magnetnoresonančnim slikanjem. Gen so zasnovali tako, da se izraža samo v vzbujevalnih nevronih, ki uravnavajo aktivnost drugih možganskih celic, medtem ko na zaviralne nevrone ne vpliva.
Po okrevanju so bolniki poleg svojih zdravil proti epileptičnim napadom začeli jemati še klozapin, zdravilo, ki aktivira receptor. Po poročanju raziskovalne skupine so terapijo dobro prenašali, pojavili so se le blažji neželeni učinki. Bolnike še naprej spremljajo, da bi ocenili dolgoročno varnost terapije. Čeprav je bilo preskušanje namenjeno predvsem oceni varnosti tehnike, je skupina ugotovila, da se je pogostost napadov v tednih po operaciji zmanjšala za 92,6 %.
»Menim, da so ti rezultati zelo obetavni in pomenijo pomemben prvi korak na področju genskega zdravljenja epilepsije,« pravi Gabriele Lignani, raziskovalec epilepsije na University College London. Ob tem poudarja, da je raziskovanje še v zgodnji fazi in da so potrebne dodatne raziskave z večjimi skupinami bolnikov. Luova skupina je tako od ameriške Uprave za hrano in zdravila (FDA) kot od kitajskega Centra za vrednotenje zdravil že dobila dovoljenje za izvedbo kliničnih preskušanj I. faze.
GenAns razvija tudi kemogenetsko terapijo za zdravljenje ene od oblik hude kronične bolečine, odporne proti zdravljenju. Luo pravi, da so rezultati, ki potrjujejo izvedljivost pristopa in še niso objavljeni, spodbudni. Tudi za to terapijo so pri regulativnih organih že vložili vlogo za izvedbo kliničnih preskušanj I. faze.
Druga kitajska raziskovalna skupina je začela klinično preskušanje, v katerem metodo preizkuša pri zdravljenju Parkinsonove bolezni. Cilj je zmanjšati aktivnost subtalamičnih jeder, ki so pri tej bolezni preveč aktivna. Globoka možganska stimulacija, ki se že uporablja za zdravljenje Parkinsonove bolezni, za uravnavanje aktivnosti tega predela uporablja električne impulze. Vendar gre za grobo metodo, ki neselektivno vpliva na vse okoliške celice. Kemogenetiko pa je mogoče usmeriti posebej na vzbujevalne nevrone.
Teoretično bi lahko kemogenetika pomagala pri zdravljenju številnih motenj, pri katerih poznamo delovanje živčnih poti. »To ni tako kot pri razvoju zdravil, kjer je treba najti tarčo,« pravi Martinowich. »Vemo, na katere živčne poti in vrste celic se moramo usmeriti.«
Tako kot druge oblike genske terapije tudi kemogenetika temelji na okužbi celic z AAV. Pri visokih odmerkih lahko to sproži škodljiv ali celo smrtonosen imunski odziv. Toda kemogenetika ima pri tem prednost, pravi Luo: ker jo je mogoče usmeriti na določeno možgansko vezje ali predel, v tem primeru izključno na hipokampus, je potreben razmeroma majhen odmerek AAV. Luo pravi, da je njegova raziskovalna skupina v kliničnih preskušanjih za zdravljenje epilepsije in lajšanje bolečine doslej zdravila 16 bolnikov. »Z vidika varnosti so dosedanje izkušnje zelo dobre,« pravi, obetavni pa so tudi rezultati.
